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新化合物有望克服现有抗抑郁药缺陷

2022-11-24 科技日报 金凤
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  前三代抗抑郁药物都有一个缺点,就是延迟起效。周其冈团队开发的解偶联先导化合物ZZL-7能够快速起效,有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷,发展成为全新一代快速抗抑郁药物。

  厌食、沮丧、失眠、烦躁、坐立不安……在《希波克拉底全集》中,西方医学奠基人希波克拉底将出现这一组症状的病症称为抑郁症。

  抑郁症,即使在现代医学高度发达的今天,仍被称为“21世纪最大的杀手”。

  世界卫生组织数据显示,全球有2.8亿人患有抑郁症。近日,南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了治疗抑郁症的新策略,并据此合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁先导化合物。相关研究论文发表于《科学》杂志。

  前两代抗抑郁药存在副作用

  “抑郁症的发生与遗传、社会、心理、环境和生物化学等多种因素有关,是一种临床综合征,其病因尚不完全明确。长期以来,人类也一直没有找到专门治疗抑郁症的特效药,直到20世纪50年代。”论文通讯作者周其冈告诉科技日报记者。

  抗抑郁药物的发现纯属意外。周其冈介绍,最初有医生发现,患者在服用治疗结核病的异烟酰异丙肼(以下简称异丙肼)后,心境、食欲及幸福感显著提升。

  以异丙肼为代表的抑制单胺氧化酶发挥作用的药物,后来被视为第一代抗抑郁药物。异丙肼的发现激发了科学家开发抗抑郁药物的热情。很快,第二代抗抑郁药物的代表——丙米嗪被筛选出来。这一类药当时被用来治疗精神分裂症。

  最初无心插柳的两代抗抑郁药物都将药物靶点指向了5-羟色胺(5-HT)。“5-HT能调节我们的认知功能,尤其是情绪和情感。神经突触间隙的5-HT含量下降会令我们感到焦虑、沮丧,直至患上抑郁症。虽然第一代抗抑郁药物可以抑制单胺氧化酶的活性,升高神经突触间隙5-HT的含量。但是单胺氧化酶在体内大量存在,抑制其活性会导致严重副作用,如在肝脏中也存在单胺氧化酶,如果对其进行抑制就会出现肝脏毒性。”周其冈说,“目前第一代抗抑郁药物异丙肼基本上已经退市,不再使用。”

  对第二代抗抑郁药物的研究则发现,这类药物也主要是通过抑制5-HT转运子(SERT)和去甲肾上腺素转运子(NET)分别对神经突触间隙5-HT和去甲肾上腺素的重吸收,来升高5-HT和去甲肾上腺素的浓度,从而发挥抗抑郁作用,但是也有较多副作用。

  “基于一系列发现,20世纪60年代,科学家们提出了经典的抑郁症‘单胺假说’:神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降,会导致抑郁症;升高神经突触间隙单胺类神经递质浓度,主要是5-HT的浓度,可产生抗抑郁作用。”周其冈说,这一假说延续至今,目前学界公认的抑郁症主要致病机制依然是大脑中神经突触间隙的5-HT减少。

  急需快速起效的抗抑郁新策略

  “单胺假说”的确定,为抗抑郁药物的研发按下了快进键。20世纪80年代末,氟西汀上市。其抗抑郁效果更加显著,副作用更少,至今为临床一线抗抑郁药物,并被视为第三代抗抑郁药物。

  “然而,基于‘单胺假说’开发的抗抑郁药物都有一个缺点,就是延迟起效。在临床上患者服用这些抗抑郁药物,需要2—4周才开始显现疗效,这严重阻碍了在重症抑郁患者急性发作期对其症状进行控制。此外,这一类药物有时仅对部分患者有效、疗效不稳定。”周其冈说。

  这些弊端的由来,要从SERT抑制剂的作用机制说起。周其冈介绍,这类抑制剂可以阻断5-HT能神经突触后组织如皮层和海马的SERT,激活5-HT受体,以此升高5-HT浓度,从而发挥抗抑郁作用。但问题是,它们在5-HT起源脑区则会起到相反的作用:在大脑中缝背核,大量的5-HT在这里合成再通过神经元发射到全脑,抑制剂升高了该区域的5-HT含量,但却激活了5-HT自身受体负反馈作用,导致5-HT能神经突触后组织的大脑皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT减少,诱导抑郁。

  “这就导致了SERT抑制剂需要等到大脑中缝背核5-HT自身受体脱敏后,才能显现抗抑郁效果。另外,中缝背核5-HT自身受体脱敏的不稳定,就导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。”周其冈说。

  如何找到一个安全、快速、有效的抗抑郁新策略?2009年,周其冈团队受到了一项研究的启发。该研究发现大脑中缝背核神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和SERT能相互作用,并且论证了nNOS能影响SERT在细胞膜上的表达,可惜其病理学和药理学意义没有被意识到。

  2011年,周其冈团队注意到nNOS在大脑中缝背核高密度表达,并且SERT-nNOS高度共定位,也就是说同在大脑中缝背核5-HT能神经元的体树突部位,只要有nNOS,基本就有SERT,反之亦然;而在5-HT能神经突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位。他们意识到,大脑中缝背核的SERT-nNOS高度共定位,可能为诱发抑郁症提供了推手。自此,该团队开始了漫长的探索之旅。

  “拆散”两个蛋白成快速抗抑郁关键

  基于前期的积累,周其冈团队将研究目标集中在大脑中缝背核的5-HT能神经元的体树突。在这里,nNOS与SERT“亲密无间”。而且,在小鼠实验中,该团队发现它们的相互作用成为诱发抑郁症的帮凶。

  “我们让健康的小鼠处于慢性应激环境里,例如把它们放到小瓶子里或者在笼子里释放小鼠天敌的气味等,小鼠就会变得警觉、害怕,过了一个多月,小鼠就抑郁了。”周其冈说,他们研究发现,慢性应激后,小鼠大脑中缝背核的5-HT能神经元的体树突中,SERT与nNOS之间的相互作用增加了,而且SERT从细胞膜上掉了下来。这导致细胞间隙5-HT浓度增高,激活5-HT自身受体负反。辗⒁钟。

  该团队尝试了一种新方法,他们将“亲密无间”的SERT与nNOS拆开,增加中缝背核细胞膜中的SERT,减少细胞间隙的5-HT,降低负反。碳5-HT能神经元放电,导致5-HT能神经突触后组织的突触间隙5-HT浓度急剧增加。这种方法不依赖于5-HT自身受体脱敏,可发挥快速抗抑郁作用。

  根据这个新靶点,该团队合成了SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之间偶联相当于手拉手,我们模拟了一个SERT的‘假手’与nNOS的‘手’结合,所以SERT的‘真手’与nNOS的偶联就被阻断了。”周其冈说,在为小鼠注射ZZL-7后的2小时,这一化合物发挥了抗抑郁作用。

  “小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验中的活动时间增加了,这意味着它们的行为绝望减少;同时小鼠喝糖水的比例也增加了,这表明小鼠能体验到快感。”周其冈认为,这说明SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7能够快速起效,有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷,发展成为全新一代快速抗抑郁药物。

  十年磨一剑,终于找到治疗抑郁症的新靶点,但在周其冈看来,这只是万里长征的第一步。

  “基于一个靶点研发药物,往往需要十年以上,耗资几亿元,需要大量的安全评价和药物筛。乇鹗且业教匾煨院、成药性高的化合物。例如药物进入人体后,要考虑让其只跟SERT或者nNOS结合,而不与人体其他蛋白发生作用,这样才能在具备成药性的同时,尽量避免副作用。”周其冈表示,开发安全有效的快速抗抑郁药物,并使其进入临床治疗仍是他们未来的主要任务。

打印 责任编辑:梁春雨

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